De 15de-eeuwse Zuid-Nederlandse schilderkunst weerspiegelt de economische en culturele voorspoed die deze gewesten onder de hertogen van Bourgondië kent. Het Bourgondische hof, dat aanvankelijk in Brugge en later in Brussel gevestigd is, begunstigt de kunsten in het algemeen en de schilderkunst in het bijzonder door een indrukwekkend mecenaat. Rogier van der Weydens Portret van Antoon van Bourgondië bijvoorbeeld is hiervan een getuigenis.

De economische en commerciële bloei van de steden doet een gegoede burgerij ontstaan, die officiële en privé-opdrachten geeft. Zo schildert Dirk Bouts De gerechtigheid van keizer Otto voor het stadhuis van Leuven. Onder deze gunstige omstandigheden ontwikkelen de schilders een specifieke stijl, gekenmerkt door een grote zorg voor het detail en de weergave van de materie, en onderscheiden zij zich door een gladde uitvoering en het gebruik van doorschijnende glacis.

De bijbelse of historische personages, vaak in een huiselijk decor gesitueerd, dragen een luxueuze 15de-eeuwse kledij. De boodschap aan Maria van de Meester van Flémalle is hiervan een goed voorbeeld. Naast de realisaties van hoger reeds genoemde kunstenaars, waar nog Hans Memling en Petrus Christus kunnen aan toegevoegd worden, biedt het parcours een keuze van panelen geschilderd door meesters met noodnamen (Meester van het Gezicht op Sint-Goedele, Meester van de Lucialegende, enz.) en wordt afgesloten met de zaal gewijd aan Hiëronymus Bosch (Triptiek met de bekoring van de heilige Antonius). De Italiaanse school is vertegenwoordigd met werken van onder andere Carlo Crivelli, de Franse school met een paneel van de Meester van de Boodschap van Aix.